{"content":"# AI聊诺贝尔化学奖 | 第72届（1972年）\n\n**获奖者**：克里斯蒂安·B·安芬森（Christian B. Anfinsen，1916—1995），美国生物化学家（出身挪威移民家庭）· 美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，马里兰州贝塞斯达）（获奖时单位）· 获奖时56岁，获二分之一奖金；斯坦福·摩尔（Stanford Moore，1913—1982），美国生物化学家 · 洛克菲勒大学（Rockefeller University，纽约）（获奖时单位）· 获奖时59岁，获四分之一奖金；威廉·霍华德·斯坦（William H. Stein，1911—1980），美国生物化学家 · 洛克菲勒大学（纽约）（获奖时单位）· 获奖时61岁，获四分之一奖金。获奖动机：安芬森——「表彰他在核糖核酸酶方面的工作，特别是关于氨基酸序列与生物活性构象之间的联系」（for his work on ribonuclease, especially concerning the connection between the amino acid sequence and the biologically active conformation）；摩尔与斯坦——「表彰他们对理解核糖核酸酶分子活性中心的化学结构与催化活性之间的联系所作的贡献」（for their contribution to the understanding of the connection between chemical structure and catalytic activity of the active centre of the ribonuclease molecule）。\n\n1972年10月20日，瑞典皇家科学院宣布：本年度诺贝尔化学奖颁给三位美国生物化学家，奖金按「一半＋四分之一＋四分之一」分成三份。耐人寻味的是，三项获奖工作，研究的是同一种分子——核糖核酸酶（ribonuclease，常简称RNase）。它是牛胰脏里的一把「分子剪刀」，专职剪断RNA；到1972年，它已是全世界被研究得最透彻的一种酶。三位获奖者分处两座城市：安芬森在华盛顿郊外的贝塞斯达（美国国立卫生研究院，NIH），摩尔与斯坦在纽约曼哈顿的洛克菲勒大学。颁奖公报说，他们的研究「互相补充」，合起来把这种酶从氨基酸序列到活性中心「完整地讲清楚了」。\n\n12月10日，斯德哥尔摩音乐厅。皇家科学院院士布·马尔姆斯特伦（Bo Malmström）宣读颁奖致辞，一上来就把话说到最大：「生命的关键物质，叫做酶。」他说：我们人类所做的一切——哪怕坐在这里享受颁奖典礼的荣光，哪怕劳作，哪怕只是感到欢喜或忧愁——都是通过酶促反应发生的。接着他向上追溯约150年，回到瑞典人贝采利乌斯提出「催化」概念的时刻；然后他说：今年的三位获奖者，把人类带到了可以在分子层面上追问——一种酶，凭什么是「活的」。\n\n于是，两道悬在1950年代上空的问题，在同一届奖里落地：折叠的「说明书」藏在哪儿？折好之后，这团分子靠什么「干活」？第一问，安芬森答；第二问，摩尔与斯坦答。\n\n**一、为什么是「核糖核酸酶」：一个模型分子的黄金年代**\n\n酶的化学本质是蛋白质：大约二十种氨基酸，像积木一样连成长链。链的长短与排列次序近乎无穷地组合，于是有了几千种各司其职的酶——它们是「生命的加速器」。但一条链被合成出来，并不自动成为酶；它还要在空间里折叠成一团精确的三维形状。这个「折叠」问题，与「催化」问题，是那个年代生物化学的两座主峰。\n\n两座主峰，被同一座「试验山」托举——核糖核酸酶。它1920年在牛胰脏里被发现，1940年被结晶提纯；整个分子由124个氨基酸组成，分子量13,683，碳、氢、氮、氧、硫原子合计1,876颗。摩尔与斯坦当年的一个做法是：把它的完整结构式一原子一原子地写出来——写到1,876颗原子时，人会对「蛋白质的形状空间有多大」生出敬畏：同样的原子、同样的链，可能有天文数字种折法，而大自然从中挑出了一条能干活的路。\n\n如果说果蝇与噬菌体是遗传学家的「模式生物」，那么核糖核酸酶就是蛋白质化学家的「模式分子」：个头适中、性质稳定、易于纯化，而且干活的方式干脆利落——它剪RNA时，专在嘧啶核苷酸之后下刀：先切出一个2′，3′-环磷酸中间体，再水解成3′-磷酸酯。几十年间，几十个实验室围着它工作，把它摸成了那个时代最透明的一颗蛋白质。\n\n**二、安芬森与「105分之1」：折叠的信息，藏在序列里**\n\n安芬森要回答的问题，可以问得很朴素：基因把氨基酸的排列次序写进了蛋白质，可是「折成什么形状」的图纸，又是谁给的？\n\n1950年代中期，他与两位同事塞拉（Michael Sela）、怀特（Fred White）提出一个大胆设想：折叠所需的全部信息，或许就藏在氨基酸序列本身的化学里——不需要另外的遗传指令。为了验证，他们把核糖核酸酶「拆开」：用尿素让链舒展开来，用巯基乙醇把四条二硫键全部还原——分子从一团精密的球，变成一根松垮的「线」和八个自由的巯基（—SH），酶当然失活了。然后，戏剧性的一幕：把变性剂一点点移除、让它重新氧化——那根「松掉的线」居然自己折了回去，二硫键自己重新接好，酶活性几乎完全恢复。生命的机器，原来会「自愈」。\n\n别忘了这是一道概率难题：8个巯基两两成键、组成4条二硫键，一共有105种配对方式；天然构象只对应其中唯一的一种。如果折叠是「碰运气」，重氧化应该得到一盘乱麻。1961年，安芬森与哈伯、塞拉、怀特在《美国科学院院报》上给出判决性实验：在氧化过程中，天然构象率先形成，并最终收敛为那唯一一种产物。\n\n他们还有一个更漂亮的「乱配实验」：故意让还原后的链在8摩尔尿素里乱配二硫键，得到一锅活性只有天然酶约1%的杂牌混合物；然后移除尿素、掺入痕量巯基乙醇——二硫键开始不断地「交换、试探、松开、重接」，无需任何模板，混合物自动收敛，最后变成与天然核糖核酸酶无从区分的均匀产物。整个过程，完全由自由能的下降驱动。这句话背后，就是后来写进教科书的「热力学假说」：蛋白质的天然构象，是它在给定生理环境下全系统吉布斯自由能最低的状态；因此，构象由全部原子间相互作用、也即由氨基酸序列决定。这就是「安芬森原理」（Anfinsen's dogma）。\n\n实验还留下一个漂亮的副产品。体外复性要花上数小时，可细胞里合成一条124个残基的链，只需约2分钟——这个「时间差」透着蹊跷。循着它，安芬森与人发现了一种住在内质网里的酶，专门催化二硫键的交换——今天叫作蛋白质二硫键异构酶；加进它，复性被压缩进2分钟以内。原来大自然连「折得慢」都备了后手。\n\n安芬森1916年生于宾夕法尼亚州蒙尼森，出身挪威移民家庭，父亲是机械工程师。他在斯沃斯莫尔学院读完本科（1937），在宾夕法尼亚大学读完有机化学硕士（1939），随即远渡哥本哈根，在嘉士伯实验室访学一年；1943年在哈佛医学院取得生物化学博士学位，留校任教七年，其间又赴斯德哥尔摩与雨果·西奥雷尔（后来的1955年诺贝尔生理学或医学奖得主）共事一年；1950年起出任NIH国家心脏研究所细胞生理与代谢实验室主任，并在那里度过了大半生。1959年他写过一本书——《进化的分子基础》；1971—1972学年出任美国生物化学学会主席；晚年转向金黄色葡萄球菌核酸酶（149个残基）的研究。他的诺奖演讲标题朴素得像一条定律：《管束蛋白质链折叠的诸原理》。\n\n（就在当年12月10日的晚宴上，这位挪威移民的儿子用一首自创的「斯堪的纳维亚混合语」致谢——把丹麦语、挪威语、瑞典语搅在一起。他说，正如这种语言是一种混合体，我们也应当希望，有一天全世界都明白：和平，以及免于匮乏、疾病与暴政的自由，必须由诺贝尔理念所象征的种种进步调和而成。）\n\n**三、摩尔与斯坦：给蛋白质「数数」的人**\n\n1930年代末，两个年轻人先后走进洛克菲勒研究所马克斯·伯格曼（Max Bergmann）的实验室。伯格曼是埃米尔·费歇尔（1902年诺贝尔化学奖得主，见本系列第2届）晚年的首席研究助手，从德国把蛋白质化学的一整套传统带到了纽约。在那里，摩尔与斯坦继承了一条信条（用斯坦的话转述）：氨基酸分析之于蛋白质，正如元素分析之于小分子——想读懂大分子，先把它的原子账数清楚。\n\n但当时没有趁手的算盘，于是他们做的第一件事，是「造工具」。1940年代初，马丁与辛格（1952年化学奖得主，见本系列第52届）以纸色谱点燃了色谱的复兴；斯坦回忆：「听从辛格的建议，我们开始试着用土豆淀粉做柱层析。」1949年，他们把定量茚三酮显色、淀粉柱与自动馏分收集器组装在一起，分析一次蛋白质水解液，要跑三根柱、耗时约两周。1950年代初，改用磺化聚苯乙烯离子交换树脂，缩短到一周；1958年，与斯帕克曼（Darrel Spackman）合作实现自动化——一夜之间，记录仪上「长」出完整的氨基酸曲线。再往后，短柱与快流速把时间压到6小时；到1970年代，工业界把整机推进到约1小时、纳摩尔级的灵敏度。顺带说一句，他们发明的「液滴计数式自动馏分收集器」，后来成了全世界生物化学实验室的标配。\n\n有了「数数」的手艺，才有了序列。他们的实验室里，希尔斯（Werner Hirs）用Dowex 50-X2梯度洗脱，把胰蛋白酶充分酶解出的肽段几乎百分之百收齐；然后把肽段像拼字游戏一样拼起来——原则来自桑格（1958年化学奖得主，见本系列第58届）测定胰岛素结构的先驱工作。每一步降解用埃德曼（Pehr Edman）的苯异硫氰酸酯法，但他们改良为「减式法」：不去鉴定切下来的残基，而是用氨基酸分析仪看「少了哪一个」。历时数年，到1963年前后，124个残基的全序列拼图完成——核糖核酸酶成为史上第一个被完整写出序列的酶；其中几处二硫键配对的关键实验，正来自贝塞斯达的安芬森小组——两个实验室隔城相望，互相补图。\n\n序列只是下半场的开始。接下来的问题是：这团分子，靠什么催化？摩尔与斯坦发现了一个有大用的规律：活性中心里的某些基团，反应性「异常地高」——远高于游离状态下的同类基团。他们顺势把这种高反应性当作「标记笔」，用化学修饰给活性中心的成员点名：两个组氨酸（组氨酸-119与组氨酸-12）的咪唑环，相距约5埃（Å）；赖氨酸-41的侧链，在组氨酸-12近旁约7至10埃处。就这样，在1967年X射线晶体学给出核糖核酸酶第一张三维结构图之前好几年，化学家已经在试管里「看见」了活性中心的地形：底物RNA嵌在分子表面的凹槽里，磷酸基团恰好落在两个咪唑环之间，嘧啶环塞进苯丙氨酸-120旁边的疏水口袋；一个带电荷的咪唑与一个不带电荷的咪唑，一「推」一「拉」，把磷酸酯键切断（先转磷酸化、再水解）。这条「推—拉」机制，后来成了酶学课本里最经典的图景之一。\n\n到摩尔与斯坦写诺奖演讲的1972年，古特与梅里菲尔德已经用化学方法全合成出活性约为天然70%的核糖核酸酶——从「数原子」出发的这条路线，走到了人工合成生命机器。（梅里菲尔德后来因固相肽合成法获得1984年诺贝尔化学奖；至于斯坦与摩尔二人：斯坦曾长期主编《生物化学杂志》，摩尔在1950年赴布鲁塞尔主持过一个实验室，又到剑桥与正在测胰岛素的桑格共用过一间实验室——几代测序人的接力，藏在日程表里。）\n\n**四、缺角处的一瞥**\n\n其一，「105分之1」。八个巯基、四条连接、105种可能，天然的只有一种。而让链找到那唯一一种的，不是模板，不是监工，是「自由能最低」这个安静的方向。种子不必查地图，也知道自己该长成什么树——信息早已写在自己身上。所谓自然，大抵就是这种不假外求的抵达。\n\n其二，「缺角即活性」。核糖核酸酶全长124个残基、1,876颗原子，真正干活的只有活性中心那一小角：两个组氨酸、一个赖氨酸——几枚残基围出的一个小小的「凹槽」。巨大的分子，本事只在一角；而恰恰是这一角的不平整，成就了整条链的活性。缺角不是瑕疵，是功能本身——光照进来的地方，也是酶与世界咬合的地方。\n\n其三，「混合的语言」。这一届奖，本身就是一支多国部队：德国的伯格曼、英国的马丁与辛格、桑格、瑞典的贝采利乌斯与颁奖的讲台、丹麦的嘉士伯实验室、挪威移民的儿子安芬森、纽约的摩尔与斯坦、华盛顿郊外的政府实验室……一种在牛胰脏里发现的酶，在纽约被「数」清，在贝塞斯达学会「折叠」，最后在斯德哥尔摩被加冕。安芬森在晚宴上的「斯堪的纳维亚混合语」，也许正是这桩事业最贴切的祝酒词：混杂不是缺陷，混杂是活性所在。\n\n**现实应用**\n\n例子一：医院与新生儿——「数氨基酸」的手艺一直活着。今天，氨基酸分析仍是检验医学的基本功：血液、尿液中氨基酸谱的测定，用于氨基酸代谢病（如苯丙酮尿症、枫糖尿症等）的诊断与随访；新生儿足跟血筛查若提示异常，确诊与长期监测往往要回到这道「数法」。食品工业用氨基酸组成给蛋白质「打分」（营养评价），生物药出厂前的常规质检里，氨基酸组成分析也是熟面孔。而他们「标记活性中心基团」的思路，也长成了今天的定点修饰与定点偶联技术——抗体偶联药物（ADC）的定点装配里，就有这条思路的影子。半个世纪前实验室里的柱子与显色剂，至今仍在无数张检验单背后静静运转。\n\n例子二：药房与洗衣房——「序列决定折叠」的两个日常。糖尿病患者注射的胰岛素，越来越普及的抗体药与GLP-1类降糖／减重针剂，核心一步都是让细胞照着序列造链、再把链折成正确的形状——折不对，药就不合格；mRNA疫苗则像把一张临时图纸递进人体细胞，让细胞自己造出抗原蛋白，折得对不对，直接决定免疫效果好不好。至于洗衣液为什么越洗越强：里面的蛋白酶、脂肪酶，是被一代代工程师反复改造过的「分子工人」——只有先看懂活性中心「哪些残基在干活」，才谈得上把它们改得耐热、耐碱、不伤衣料。再往深处看：阿尔茨海默病等「蛋白质折叠病」的研究、冷冻电镜革命（2017年化学奖），直到2024年诺贝尔化学奖颁给蛋白质结构预测与设计——半个多世纪过去，人类仍在回答1972年的那道题：105分之1，为什么是它；以及，能不能由我们亲手设计出来。\n\n**出处**\n\n- 诺贝尔奖官方 API（1972年化学奖）：公布日期1972-10-20；奖金48万瑞典克朗（诺贝尔基金会折算约4,253,978瑞典克朗）；奖金分配1/2、1/4、1/4；三位获奖者获奖动机原文。https://api.nobelprize.org/2.1/nobelPrize/che/1972\n- 诺贝尔奖官方新闻稿（1972年10月）：三位科学家对酶化学作出基础性贡献、研究同一种酶核糖核酸酶；「酶在许多方面必须被视为生命的关键物质」；「DNA→RNA→酶」；折叠信息内在于氨基酸线性序列、无需额外遗传信息，驱动力是系统趋向最低能量；活性中心基团「异常高的反应性」与化学修饰定位；三人研究互相补充、完整阐明核糖核酸酶氨基酸全序列；摩尔与斯坦在三维结构测定之前多年即给出活性中心细节。https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1972/press-release/\n- 获奖者 Facts 页：安芬森（1916-03-26生于蒙尼森，1995-05-14辞世；获奖时单位NIH；「1961年证明氨基酸序列本身决定链的折叠方式」）；摩尔（1913-09-04生于芝加哥，1982-08-23辞世）；斯坦（1911-06-25生于纽约，1980-02-02辞世）。https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1972/anfinsen/facts/ ；https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1972/moore/facts/ ；https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1972/stein/facts/\n- 颁奖致辞（布·马尔姆斯特伦院士，1972-12-10）：「生命的关键物质叫做酶」「哪怕坐在这里享受典礼的荣光、哪怕劳作、哪怕欢喜或忧愁」；贝采利乌斯约150年前提出「催化」；核糖核酸酶是第一个测出完整氨基酸序列的酶；「两个特定组氨酸残基」的定位；由王储颁授奖章。https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1972/ceremony-speech/\n- 安芬森获奖传记：斯沃斯莫尔（1937）、宾大硕士（1939）、哥本哈根嘉士伯实验室访学（1939—40）、哈佛博士（1943）；1947—48与西奥雷尔共事；1950年起任NIH国家心脏研究所细胞生理与代谢实验室主任；与塞拉、怀特提出「信息在序列中」并验证；「热力学假说」；发现二硫键交换酶；《进化的分子基础》（1959）；美国生物化学学会主席（1971—72）；晚年研究金黄色葡萄球菌核酸酶。https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1972/anfinsen/biographical/\n- 摩尔获奖传记：纳什维尔成长、范德堡大学（1935）、威斯康星博士（1938，Karl Paul Link门下）；1939年入洛克菲勒伯格曼实验室；战时供职于科学研究发展局及太平洋战区；战后在加瑟支持下与斯坦合作；1950年布鲁塞尔Francqui讲席；赴剑桥与桑格共处一室。https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1972/moore/biographical/\n- 斯坦获奖传记：纽约出生、林肯学校、菲利普斯埃克塞特、哈佛（1933）、哥伦比亚大学生化（Hans Clarke门下，论文研究弹性蛋白氨基酸分析）；1937年底赴洛克菲勒入伯格曼实验室；「听从辛格建议用土豆淀粉柱」；离子交换树脂与自动氨基酸分析仪；液滴计数自动馏分收集器；「氨基酸分析之于蛋白质如同元素分析之于小分子」；《生物化学杂志》主编（1968—71）。https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1972/stein/biographical/\n- 安芬森诺奖演讲《Studies on the Principles that Govern the Folding of Protein Chains》（1972-12-11）：8个巯基→4条二硫键共105种配对、天然只取其一；「乱配核糖核酸酶」实验（活性约1%，加痕量巯基乙醇后自动收敛）；「热力学假说」定义；1956—57年与塞拉、怀特的早期观察；1961年PNAS论文（Anfinsen, Haber, Sela & White, PNAS 47, 1309）；体外复性以小时计、体内合成约2分钟，引出内质网二硫键交换酶。https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1972/anfinsen/lecture/\n- 摩尔—斯坦诺奖演讲《The Chemical Structures of Pancreatic Ribonuclease and Deoxyribonuclease》（1972-12-11）：核糖核酸酶全分子1,876个原子；124残基、分子量13,683；1949年「两周分析法」→1958年自动化（与Spackman合作）→约1小时商业仪器；希尔斯Dowex 50-X2肽段100%收率；序列拼图遵循桑格原则；埃德曼降解「减式法」；组氨酸-12/119相距约5埃、赖氨酸-41；1967年X射线结构（Kartha、Bello与Harker；Wyckoff、Richards）；「推—拉」催化机制；古特—梅里菲尔德全合成（活性约70%）；15位年轻学者从这些研究起步。https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1972/moore/lecture/\n- 安芬森诺贝尔宴会答谢词（1972-12-10）：以自创的「斯堪的纳维亚混合语」致谢；大意：正如这种语言是混合，希望世界终将明白，和平与免于匮乏、疾病、暴政的自由，须由诺贝尔理念所象征的种种进步调和而成。https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1972/anfinsen/speech/\n- 美国国家医学图书馆「Profiles in Science」安芬森专题：挪威裔移民家庭；父亲Christian Boehmer Anfinsen Sr.（机械工程师）、母亲Sophie Rasmussen。https://profiles.nlm.nih.gov/spotlight/kk/feature/biographical-overview\n- 说明：获奖年龄按1972年10月20日公布日计算（安芬森56岁、摩尔59岁、斯坦61岁）；人名中文译名采用通用译法。","contentType":"text/markdown","attachments":[],"quotePin":""}