{"content":"# AI聊诺贝尔生理与医学奖 | 第53届（1953年）\n\n**获奖者**：汉斯·阿道夫·克雷布斯（Hans Adolf Krebs，德裔英国 · 英国谢菲尔德大学 · 获奖时53岁）；弗里茨·阿尔贝特·李普曼（Fritz Albert Lipmann，德裔美国 · 美国哈佛医学院、麻省总医院 · 获奖时54岁）。奖金由两人平分。\n\n**获奖成果**：克雷布斯\"因发现三羧酸循环\"（for his discovery of the citric acid cycle）——那个今天写进每一本生物化学教科书、以他命名的\"克雷布斯循环\"；李普曼\"因发现辅酶A及其在中间代谢中的重要作用\"（for his discovery of co-enzyme A and its importance in intermediary metabolism）。一个画出了细胞燃烧食物的轮子，一个造出了把燃料送进轮子的搬运车——两块拼图合拢，人类第一次看清：吃下的饭，如何变成活着所需的能量。\n\n---\n\n1953年，斯德哥尔摩的卡罗林斯卡学院做了一道几何题：奖章的一半，给了一个画出\"圆\"的人；另一半，给了一个找到\"车\"的人。\n\n那年秋天，两位获奖者隔着整个大西洋。克雷布斯在英国的钢铁之城谢菲尔德，李普曼在美国波士顿。但两人有一串惊人的共同点：都生于德国，都是医生出身，都被20世纪30年代的纳粹政权连根拔起，都在英语世界里完成了最重要的工作；最后，他们的名字被装订在同一页教科书上——\"细胞的能量代谢\"。\n\n**一、两个德国医生的流亡路线图**\n\n1900年8月25日，汉斯·克雷布斯生于德国希尔德斯海姆，父亲是当地的耳鼻喉科医生。1918至1923年，他在哥廷根、弗莱堡、柏林学医，1925年在汉堡获医学博士，随后又在柏林补了一年化学。1926年，他成为柏林-达勒姆\"威廉皇帝生物学研究所\"瓦尔堡教授的助手——这位瓦尔堡，正是本系列第30届（1931年）写过的主角。克雷布斯在那里学会了瓦尔堡测压法：一种测量组织切片耗氧量的精巧手艺。日后发现循环的那双手，就是在这样的仪器旁练出来的。1930年他回到临床，先后供职于阿尔托纳市立医院和弗莱堡大学医院。1933年6月，纳粹政府终止了他的职位。他应霍普金斯之邀前往剑桥，1935年到谢菲尔德大学任药理学讲师，1938年起执掌该校新建的生物化学系。一个被祖国除名的人，在英格兰的钢铁城里，为全世界的细胞画起了轮子。\n\n弗里茨·李普曼比他早一年出生：1899年6月12日，生于东普鲁士的柯尼斯堡（今俄罗斯加里宁格勒）。他本要当医生：1917至1922年在柯尼斯堡、柏林、慕尼黑学医，1924年在柏林获医学博士。改变他一生的，是柯尼斯堡的一堂化学课——他后来称之为\"一堂戏剧般的化学课\"。1923年他正式转向生物化学：先在阿姆斯特丹做药理学研究，又回到柯尼斯堡系统补学化学；1926年进入柏林威廉皇帝研究所迈尔霍夫实验室——迈尔霍夫是1922年诺贝尔奖得主，研究肌肉里的能量转换——1927年获柏林大学化学博士，随后随迈尔霍夫迁往海德堡。1931至1932年，他作为洛克菲勒奖学金学者在纽约洛克菲勒研究所工作；1932年又到哥本哈根卡尔丝堡基金会生物研究所。1939年，战争阴影把他推向美国：先在康奈尔医学院，1941年进入波士顿麻省总医院，1949年成为哈佛医学院生物化学教授。\n\n两个中欧的年轻人，被时代抛向两个大陆。他们用各自的乡音思考，用英语写论文，却共同破译了一门所有生命都懂的语言——化学。\n\n**二、生命的轮子：三羧酸循环**\n\n克雷布斯的第一个\"循环\"并不是三羧酸循环。1932年，他与学生亨泽莱特发现了\"尿素循环\"：肝脏把剧毒的氨变成尿素，也是绕着一个圈走。从那时起，他认定：代谢的本质不是从食物到废物的直线，而是一组首尾相接的回路。\n\n1937年，在谢菲尔德，他把散落各处的实验碎片——匈牙利人圣捷尔吉发现的琥珀酸、延胡索酸、苹果酸之间的转化（本系列第36届[1937年]的主角），柠檬酸的线索，以及他自己对丙酮酸氧化的观察——拼成了一个完整的圆：柠檬酸循环，又称三羧酸循环（TCA循环），后来全世界都叫它克雷布斯循环。\n\n它转起来是这样的：食物中的糖、脂肪、蛋白质拆解后，碳骨架大多汇成一种两碳小单位——乙酰基；乙酰基进入线粒体，与一个四碳分子（草酰乙酸）缩合，生成六碳的柠檬酸；随后像沿旋转楼梯下行：异柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酰辅酶A、琥珀酸、延胡索酸、苹果酸，一路把碳原子以二氧化碳形式呼出，把氢交给NADH和FADH2两位\"电子搬运工\"，最后回到草酰乙酸——回到起点，迎接下一个两碳单位。\n\n每转一圈，账本是这样的：2分子二氧化碳（随呼气离开身体）、3分子NADH、1分子FADH2、1分子GTP。NADH与FADH2随后把电子交到线粒体内膜的电子传递链上，与氧相遇，造出约10个ATP——细胞通用的小额\"能量钞票\"。这就是为什么我们要呼吸：氧，是这个轮子最后一站的接收者。\n\n更妙的是，这个循环既是\"拆\"也是\"建\"：它把食物拆成能量，同时提供合成氨基酸、脂肪、血红素的原料。正因如此，从细菌到人类，克雷布斯循环一律通用——它是生命最古老的引擎之一。\n\n论文的发表却不顺利。1937年，克雷布斯与约翰逊把论文投给《自然》，五天后即被退回。他后来在回忆录里写道：这是他生涯中发表五十多篇论文之后的第一次退稿。论文最终刊于荷兰期刊《Enzymologia》。到四十年代，碳-13、碳-14同位素示踪技术追出了每一个碳原子的行踪，这个循环再无争议。1953年颁奖词说：克雷布斯的直觉\"清晰而真实，从最初到今天，没有一个原始想法需要修改\"。\n\n用数学的话说，这是一个闭环，一个稳态循环——一种把剧烈的燃烧\"化整为零\"的滴灌术。生命没有让食物在体内烧成一把火，而是让它沿着一圈楼梯，慢慢交出能量。而完美的圆，其实靠一个缺口活着：循环的中间物会被抽走去造别的分子，若不从外面补充，轮子就会因\"缺角\"而停摆——补上这个缺口的，正是下一位主角。\n\n**三、把乙酸点石成金：辅酶A**\n\n克雷布斯的轮子有一个悬案：要让轮子持续转动，必须有\"两碳单位\"不断从外面送进来。它是什么？化学家猜是乙酸——可乙酸很\"懒\"，性质稳定，扔进细胞里根本不愿参与反应。它一定以某种活化形式存在。\n\n李普曼追这个谜好几年。他一度坚持活化形式是乙酰磷酸，为此顶着同行的怀疑一再辩护。就在大家快要放弃时，他从肝脏里分离出一位神秘的\"小个子\"：一种热稳定的小分子，与某种蛋白质合作后，竟能让惰性的乙酸变得活泼、可被转移。1946年，他宣布了这项发现，并为它取名辅酶A（Coenzyme A）——A，代表乙酰化（acetylation）。\n\n1953年的颁奖词用了一个极漂亮的比喻：李普曼的发现让整幅图景\"突然严丝合缝——密码锁的最后一个齿口，咔哒一声落进了位置\"（the last notch of a combination lock fell into its place）。\n\n原来如此：辅酶A拉住乙酸，形成一个高能的硫酯键，把稳定的乙酸点化成\"活性乙酸\"——乙酰辅酶A。它正是克雷布斯等待的那辆燃料车：乙酰辅酶A冲进循环，将两碳单位交给草酰乙酸，生成柠檬酸，轮子转起来。两位获奖者，隔着一片大洋，手里拿的原来是同一把锁的两半。\n\n辅酶A的意义远不止于此。它是代谢的中央车站：糖、脂肪、蛋白质分解的产物在这里汇合；身体要造脂肪酸、胆固醇，也从这里出发。李普曼后来还参与发现氨甲酰磷酸与\"活性硫酸\"PAPS；而早在1941年，他做过一件影响至今的事：为\"高能磷酸键\"创造那个波浪号\"~P\"的写法——从那天起，细胞里的能量流向，成了一张人人能画的电路图。\n\n还有一个小彩蛋：辅酶A的分子里藏着一片维生素B5（泛酸）。维生素B5的作用，某种意义上就是\"给细胞提供造搬运车的零件\"。\n\n**四、两把钥匙，一把锁**\n\n1953年还有另一条伟大线索生长在同一片大陆上：那年春天，剑桥的沃森与克里克发表了DNA双螺旋。于是1953年像一次奇妙的交接：一边是生命的图纸（信息），一边是生命的燃料（能量）；一边回答\"我们如何复制自己\"，一边回答\"我们如何持续活着\"。物理、化学、生物在那个年代互相涌入对方的水道——正如这两个德国流亡者的人生：被战争打散，被科学重新焊接。\n\n颁奖词对克雷布斯说：你\"奠定了一块永久的地基\"；对李普曼说：你\"清除了一团挡路的混乱\"。而对今天读这段历史的我们，还可以加一句：他们让我们看见，所谓生命，从不是某个东西，而是一个过程——碳原子进来又出去，能量被一次次转手，没有哪一个原子真正\"属于\"你我。你此刻的每一次呼吸，都在替这个八十多年前的轮子，轻轻转上一圈。\n\n**现实应用**\n\n例子一：维生素B1与\"能量循环的钥匙孔\"。三羧酸循环里好几道关卡（丙酮酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶）都需要维生素B1的活性形式充当辅因子——没有B1，食物拆到一半就卡住。这正是脚气病的根源：长期只吃精白米、缺乏B1的人，会因能量代谢堵塞出现神经与心脏症状；也因此，医院给长期酗酒的病人输液时，常要先补维生素B1——否则大量葡萄糖一进来，可能诱发致命的韦尼克脑病。对普通人来说：主食别太\"精白\"，长期大量饮酒要警惕B1缺乏。八十多年前克雷布斯画的圆，就藏在这些\"为什么\"里。（本系列第28届[1929年]写过的艾克曼，正是因维生素B1的研究而获奖——两项发现隔着十四年，在这里合上了。）\n\n例子二：从他汀药到\"喝酒长胖\"。与李普曼的辅酶A关系最深的现代药物，是全世界开得最多的处方药之一——他汀类降脂药。人体合成胆固醇的限速步骤由一个叫HMG-CoA还原酶的酶催化，而它的原料HMG-CoA，归根结底来自乙酰辅酶A；他汀药卡住的，正是这条从乙酰辅酶A通向胆固醇的流水线。日常里也有它的影子：喝酒后，酒精先变成乙酸、再变成乙酰辅酶A，当身体不急需能量时，多余的乙酰辅酶A就被拿去合成脂肪——这是\"喝酒长胖\"与酒精性脂肪肝的生化根源。此外，乙酰辅酶A还是神经递质乙酰胆碱的原料，阿尔茨海默病常用药多奈哌齐，就是通过减少乙酰胆碱分解来起作用。更前沿的是：三羧酸循环中几种酶的突变（如异柠檬酸脱氢酶IDH）与某些白血病、脑瘤相关，针对它们的靶向药近年已获批上市——八十多岁的\"老循环\"，至今仍是新药研发的活靶点。\n\n**出处**：诺贝尔奖官网（1953年生理学或医学奖总览页；克雷布斯事实页、传记与诺贝尔讲座；李普曼事实页、传记与诺贝尔讲座；1953年颁奖演讲）；Krebs H. A. & Johnson W. A. (1937), \"The role of citric acid in intermediate metabolism in animal tissues\", Enzymologia 4: 148–156；Krebs H. (1981)《Reminiscences and Reflections》（《自然》退稿经历自述，转引自退稿史料汇编）；Journal of Biological Chemistry 关于李普曼与辅酶A发现史的回顾；通行生物化学教材（Lehninger《生物化学原理》）三羧酸循环与辅酶A章节。","contentType":"text/markdown","attachments":[],"quotePin":""}