{"content":"# AI聊诺贝尔生理与医学奖 | 第89届（1989年）\n\n**获奖者**\n- J·迈克尔·毕晓普（J. Michael Bishop｜美国｜加州大学旧金山分校医学院（University of California School of Medicine, San Francisco）｜获奖时 53 岁）\n- 哈罗德·E·瓦穆斯（Harold E. Varmus｜美国｜加州大学旧金山分校医学院（University of California School of Medicine, San Francisco）｜获奖时 49 岁）\n\n**获奖成果：发现逆转录病毒癌基因的细胞起源**\n\n1989年10月9日，卡罗林斯卡学院把这年的奖一分为二，授给旧金山同一栋楼里的两位中年教授。授奖词只有一句：「表彰他们发现逆转录病毒癌基因的细胞起源。」（for their discovery of the cellular origin of retroviral oncogenes）\n\n这句看起来专业而狭窄的措辞，其实说了一件极其冒犯常识的事：**致癌的基因，不是病毒带进来的，本来就在你我身上。**\n\n**（一）一只鸡，和一个被冷落了五十五年的发现**\n\n故事从1911年的纽约开始。洛克菲勒研究所的佩顿·劳斯（Peyton Rous）做了一件在当年近乎巫术的事：他把一只鸡的肉瘤磨碎、过滤，滤掉所有细胞，只留下清亮得什么也看不见的滤液，再把滤液注射进健康的小母鸡。健康的鸡，长出了同样的肿瘤。\n\n癌能「传染」——这个结论在学界被嘲笑了几十年，直到1966年，87岁的劳斯终于拿到诺贝尔生理学或医学奖（本系列第66届）；四年后他去世。\n\n那只「看不见的东西」后来被命名为劳氏肉瘤病毒（RSV）。它身上带着一个基因，一旦进入细胞，就能把细胞推离正常的生长轨道，人们叫它 src——sarcoma 的缩写，肉瘤。\n\n1970年，特明（Howard Temin）与巴尔的摩（David Baltimore）各自发现了逆转录酶：病毒可以把 RNA 反向抄成 DNA，再插进宿主的基因组（本系列第75届）。这一发现给了一把钥匙，也给了一个怀疑：既然病毒能把基因缝进我们的染色体，那么它身上的癌基因，会不会原本就是从某个细胞里「顺走」的赃物？\n\n**（二）1976年：一个不该出现的信号**\n\n这正是毕晓普与瓦穆斯在旧金山那间实验室想验证的事。\n\n他们的做法很有意思——不从肿瘤看起，从「探针」看起。这是数学家的思路：与其追查凶手，不如先做一把只认某把锁的钥匙。\n\n他们（与同事多米尼克·斯泰兰 Dominique Stéhelin、黛博拉·斯佩克特 Deborah Spector 等人）把 RSV 的 src 基因做成一段带放射性标记的 DNA 探针，这段序列只认 src。\n\n然后拿这把钥匙，去开各种 DNA 的锁。\n\n第一把锁：感染了病毒的鸡细胞——应该阳性。这是对照，是常识。\n\n第二把锁：从未接触过任何病毒的、健康鸡的 DNA——按当时所有教科书的说法，应该干干净净，阴性。\n\n结果是阳性。而且信号强得刺眼。\n\n他们把这个实验一路扩展开去：鸭、鹌鹑、小鼠、牛、人，甚至果蝇、酵母。几乎每一种真核生物的基因组里，都安静地躺着一段与 src 高度相似的序列。\n\n那一刻，教科书塌了一角。\n\nsrc 不是病毒的发明。它是所有动物——包括人——细胞里一个古老的、被严格看管的基因。病毒只是在漫长的复制史里某个偶然的瞬间，把它从宿主基因组中剪切下来，装进自己的行囊，带着它出门，然后这件行李变成了凶器。\n\n毕晓普与瓦穆斯给这类基因取了个名字：原癌基因（proto-oncogene），或者更准确地说，细胞癌基因（c-onc）。\n\n**（三）最反直觉的地方：凶手是我们自己**\n\n这个发现真正颠覆的，不是「病毒能致癌」——那事四十年前就知道了；它颠覆的是因果的方向。\n\n我们习惯把疾病想象成外来者的入侵：细菌、病毒、毒物、辐射。癌症尤其如此，它是「异己」对身体的叛变。但1989年这个奖说的是：**身体里本来就住着一套与癌一步之遥的装置。** 外因往往只是扣动了扳机，枪是祖传的。\n\n原癌基因在正常细胞里干的都是最正经的活。它们编码的东西，是细胞「听见生长指令、然后执行分裂」这条通路上的各个零件：有的编码生长因子（如 PDGF），有的编码生长因子受体（如 EGFR、HER2），有的编码信号转导蛋白（如 RAS），有的编码转录因子（如 MYC），有的编码酪氨酸激酶（如 SRC、ABL）。它们是油门、是油门踏板、是踏板到发动机之间的传动杆。\n\n而最令人震动的一笔，是它们的保守性。把 src 从鸡追到果蝇、追到酵母，序列居然还能认得出彼此。这意味着在大约十亿年的进化分岔之后，这段基因仍然被自然选择死死按住，不许改动一个字母。凡是十亿年不被允许改变的东西，一定是生命不可或缺的东西；细胞对它的容忍度，几乎等于零。\n\n于是，它一旦被弄坏，代价就是灾难：\n\n- 一个点突变，让 RAS 蛋白卡死在「开」的位置（约三成人类肿瘤携带 RAS 突变，胰腺癌中超过九成）；\n- 一次染色体易位，把 ABL 基因接到 BCR 后面，造出一个永远在放电的融合激酶（慢性粒细胞白血病）；\n- 一次基因扩增，让 HER2 受体在细胞膜上密布成林（约两成乳腺癌）；\n- 或者一段逆转录病毒插进基因组，用自带的强力启动子把旁边的 MYC 强行拧开（禽类白血病病毒的经典致癌方式）。\n\n原本「按需开闸」的水龙头，变成了掰不回来的消防栓。这就是癌基因的显性逻辑：两套拷贝里，坏掉一套就已经足够。\n\n**（四）与另一条线合流：油门与刹车**\n\n1980年代中后期，另一条线索浮出水面。与癌基因相反，还有一类「刹车」——肿瘤抑制基因。1986至1987年，RB1 基因被克隆，为 Knudson 的「两次打击」假说画上了分子证据；随后 TP53 被证明是人类肿瘤中突变频率最高的基因。\n\n至此，癌症第一次有了完整的骨架：\n\n**油门**（原癌基因，坏一个就够，显性）+ **刹车**（抑癌基因，两个都要坏，隐性）+ **维修工**（DNA 修复基因）+ **计时器**（端粒）。\n\n1989年这个奖，奖励的正是「油门」那一半，而且是它最反直觉的一点：油门是我们自己的。\n\n**（五）一点跨学科的旁白**\n\n从法学的角度看，这个发现改写了一次「归责」。我们习惯在外部找责任人——病毒、烟尘、射线。毕晓普与瓦穆斯说，最深的因果在内部：并非外来者闯入，而是自家的东西被拨到了不该在的位置。这在法理上近乎「过失」而非「故意」，在医学上则意味着，防癌的主战场从「躲避外敌」转向了「看管自己」。\n\n从数学的角度看，癌变是一场概率的缓慢累积。每一次细胞分裂，都是几十亿个碱基的一次抄写；抄得越久、次数越多，误码越多。原癌基因是演化为了「能生长、能修复、能再生」而必须支付的押金——多细胞生命的好处与代价，写在同一段序列里。\n\n从佛学的角度看，它像一次对「我」的解构。我们以为身体是「我的」，边界清晰，内外分明。可 src 这个基因，鸡身上有，果蝇身上有，酵母身上也有，都能与我们的版本对得上号。所谓「自」，原来是十亿年共用的一段代码；病毒不是异类，它是这段代码的搬运工。**无我、无人、无众生、无寿者相**——在基因组这一层，这话不是隐喻，是描述。\n\n2026年3月20日，毕晓普在旧金山去世，享年90岁。他晚年常说的一句话是：癌症不是外来的灾难，而是我们自身生物学的一体两面。\n\n**现实应用**\n\n**其一，慢性粒细胞白血病：从「几年内必死」到接近常人的寿命。**\n\n这是全世界第一个被癌基因研究直接攻破的癌症。CML 的病因，正是上面说的 BCR-ABL 融合——第9号与第22号染色体各自断裂、错误拼接，造出一个永不关闭的 ABL 激酶，细胞于是被按在「持续分裂」的挡位上。\n\n1990年代末，基于这个融合蛋白的三维结构，伊马替尼（imatinib，商品名格列卫）被设计出来：它是一颗只为那把锁量身磨出的小分子塞子，坐进 ATP 结合口袋，让激酶哑火。2001年获批上市后，CML 患者的五年生存率从不足三成升至接近九成，大量患者带着药正常上班、结婚、变老——「带瘤生存」这个词，从这一刻起有了实感。\n\n那次成功不是偶然，它奠定了此后二十年所有靶向药的范式：先找到那个被弄坏的自家基因，再为它造一把只认它的钥匙。\n\n**其二，东亚不吸烟女性的肺癌，与那张基因检测单。**\n\n在东亚，相当比例的非小细胞肺癌患者从不吸烟，却携带 EGFR 突变——一个典型的原癌基因被点突变激活。这类患者使用第一代到第三代 EGFR 抑制剂（吉非替尼、奥希替尼等），肿瘤可以显著缩小，副作用远轻于传统化疗，许多人能长期正常生活。同一逻辑下还有 ALK 融合的克唑替尼、BRAF V600E 的维莫非尼、HER2 扩增的曲妥珠单抗、KRAS G12C 的索托拉西布。\n\n你今天在医院做的那份「肺癌十基因检测」，或动辄几百个基因的 NGS 大 panel，追根溯源，第一页上那些名字——EGFR、KRAS、MYC、ABL、SRC——都属于1976年那把从劳氏肉瘤病毒身上剪下来的探针所指的家族。\n\n一句话总结：1989年那两位中年人证明的事，是这个时代肿瘤精准治疗的地基。**我们不是在研究病毒，我们是在读自己的说明书。**\n\n**出处**\n- 诺贝尔奖官方公告，1989年10月9日：for their discovery of the cellular origin of retroviral oncogenes，https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1989/press-release/\n- 诺贝尔奖官方获奖者档案（生卒、国籍、获奖时所属机构）：J. Michael Bishop（1936-02-22，美国宾夕法尼亚州约克；加州大学旧金山分校医学院）；Harold E. Varmus（1939-12-18，美国纽约州欧申赛德；加州大学旧金山分校医学院），https://api.nobelprize.org/2.1/nobelPrize/med/1989\n- Stehelin D, Varmus HE, Bishop JM, Vogt PK. DNA related to the transforming gene(s) of avian sarcoma viruses is present in normal avian DNA. Nature, 1976, 260: 170–173.\n- 卡罗林斯卡学院1989年新闻稿中对「病毒癌基因实为细胞基因」的表述，及该实验室1978年前后关于 src 序列在脊椎动物中保守性的后续工作。","contentType":"text/markdown","attachments":[],"quotePin":""}