{"content":"# AI聊诺贝尔生理与医学奖 | 第85届（1985年）\n\n**获奖者**：\n迈克尔·S·布朗（Michael S. Brown，美国 · 得克萨斯大学达拉斯西南医学中心 · 获奖时 44 岁）\n约瑟夫·L·戈德斯坦（Joseph L. Goldstein，美国 · 得克萨斯大学达拉斯西南医学中心 · 获奖时 45 岁）\n\n**获奖理由**：表彰他们「关于胆固醇代谢调节的发现」。\n\n---\n\n## 一、一张体检单上的箭头\n\n每年体检，总有那么一行字让人心里一沉：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），4.1 mmol/L，后面跟着一个小小的向上箭头。\n\n大多数人看一眼，把它归进\"少吃点肥肉\"这一类生活建议里，然后就翻过去了。但它其实是一份关于**细胞表面一道门**的检测报告。这道门在 1973 年被两个三十出头的年轻人找到，1985 年因此获得诺贝尔生理学或医学奖——从发现到获奖，12 年；从获奖到变成全世界卖得最多的一类药，2 年。\n\n这是诺贝尔奖历史上\"从实验台跑到病床边\"最快的故事之一。而它的全部戏剧性，都压在一种很朴素的困惑上：**胆固醇明明是自己身体造的，为什么血里还会多？**\n\n## 二、一个家族的诅咒\n\n要理解这道门，先认识一种病：家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）。\n\n这是一种常染色体显性遗传病。杂合子（父母一方带病）在人群里大约每 250 人有一个，某些人群更密——法裔加拿大人、南非白人、黎巴嫩裔，可以高到百分之一。他们的 LDL 胆固醇大约是常人的两倍，肌腱上会长出黄色瘤，男性多在四五十岁心梗。纯合子（父母双方都带病）大约百万分之一，LDL 可以是常人的六到十倍，儿童期就出现主动脉瓣和冠状动脉的黄色斑块，往往二十岁前死于冠心病。\n\n在 1970 年代初，这种病有一个说不通的地方。当时人们已经知道，细胞自己会合成胆固醇，走的是 HMG-CoA 还原酶那条路；也知道血里的胆固醇主要装在 LDL 颗粒里，由肝脏调度。可 FH 病人的细胞，似乎在\"看不见\"血里明明那么多胆固醇——它们的合成工厂一直开着，停不下来。**不是工厂坏了，是信号收不到。**\n\n1973 年，两个在达拉斯工作的年轻医生，把 FH 病人的一小块皮肤取下来，切成碎末，用胰酶把细胞打散，种在培养皿里。他们做的事，说白了就是问细胞一个问题：**外面有胆固醇，你要不要？**\n\n正常细胞要。它们把培养液里的 LDL 捞走，捞够了就把自己的合成酶关掉。FH 细胞不要。它们对培养液里的 LDL 无动于衷，合成酶照开不误。\n\n于是问题变成了：正常细胞是用什么东西\"捞\"的？他们用放射性碘标记 LDL，再洗掉没结合的，数一数贴在细胞表面的放射性——正常细胞表面有一批可以被饱和、可以被竞争掉的位置；FH 细胞几乎没有。\n\n那道门，找到了。它叫 **LDL 受体**。\n\n## 三、1973：门是怎么开的\n\n接下来的十年，是分子生物学里一段相当漂亮的解剖。\n\nLDL 颗粒外面裹着一层载脂蛋白 B-100（apoB-100），像一枚硬币的边缘。LDL 受体的头部有一个富含半胱氨酸的配体结合域，认的就是这枚边缘。认上之后，受体并不是自己一个人把东西吞进去——它先挪到细胞膜上一个叫\"网格蛋白包被小窝\"（coated pit）的凹陷处，几十上百个受体聚在一起，然后整片膜向内陷、掐断，形成一个内体（endosome）。\n\n内体里是酸性的。酸性环境让受体松手——这是关键一步。**当时学界的常识是：受体像一张用过的车票，检一次就作废。** 布朗和戈德斯坦看到的却相反：受体在内体里放开货物，自己回到细胞膜上，重新站到门口，再捞下一趟。一个受体可以这样循环上百次。\n\n而卸下来的 LDL 被送进溶酶体，酸性脂肪酶把胆固醇酯水解成游离胆固醇，释放进细胞质。\n\n所以，一颗 LDL 颗粒从血液走到细胞内部，要经过四道工序：**识别、聚集、内吞、回收**。他们后来把整套流程命名为\"受体介导的胞吞\"（receptor-mediated endocytosis）。这个名词今天写在每一本细胞生物学教科书里，但在 1973 年，它意味着一个全新的观念：**细胞的膜不是一堵墙，是一套有地址、有物流、有循环包装的交通系统。**\n\n## 四、身体里的恒温器\n\n门找到了，故事才到一半。真正让 1985 年这个奖立得住的，是他们接着回答的那个问题：**这道门，谁在管？**\n\n答案是一个三重负反馈。\n\n当细胞里的游离胆固醇够了：第一，HMG-CoA 还原酶的转录被压下去，自己的工厂减速；第二，LDL 受体的转录也被压下去，门口的门卫减少，从血里捞的速度降下来；第三，一种叫 ACAT 的酶被激活，把多余的胆固醇酯化，塞进脂滴里存起来。\n\n**外来的胆固醇，同时关掉你的工厂，同时关掉你的大门。**\n\n诺贝尔奖委员会的新闻稿用了这样的说法：他们发现的是一种\"新的、意想不到的\"调节方式。因为在那个年代，人们理解的激素调节是\"一个信号打开一个开关\"；而这里，被调节的对象本身，就是调节信号的一部分。这是一个闭环。\n\n到了 1990 年代，他们又亲手把这个闭环的分子开关拆了出来：SREBP（固醇调节元件结合蛋白）、SCAP、INSIG。膜的胆固醇一多，SCAP 被 INSIG 摁在内质网上，SREBP 就进不了高尔基体，切不成活性片段，转录不启动；胆固醇一少，INSIG 松手，SCAP 护送 SREBP 上路，工厂和门一起开。**这是一个直接用\"膜的物理状态\"做的逻辑门**——不需要谁去数分子，膜的厚度和有序度本身就是计数器。\n\n用数学说，这是一组微分方程的稳态：合成速率减摄取速率减排出速率等于零。用老子说，是\"反者道之动\"。用佛家说，这里有一个很动人的地方：**没有任何一个分子在\"决定\"胆固醇水平。** 水平是关系的结果，不是某个中心的命令。这和我去年写的第 84 届那篇是同一件事——免疫系统没有总指挥，胆固醇代谢也没有。生命的高级，恰恰在于它不必有一个\"我\"来做主。\n\n## 五、一座门的病理学\n\n他们还做了另一件事，这件事对医学的示范意义可能比发现本身更长远：**把 FH 拆成了五种分子故障。**\n\nI 型：受体根本不合成。II 型：合成了，但折不好，卡在内质网出不去。III 型：到了细胞膜上，站得好好的，就是不认 LDL——门在那儿，锁孔坏了。IV 型：能认，但聚不到包被小窝里，吞不进去。V 型：能吞，但不回收，一个受体只能用一次就报废。\n\n在今天看，这几行字平淡无奇。但在 1970 年代，这是人类第一次把一个遗传病，从\"某种酶缺了\"推进到\"某个受体在哪一步坏了\"。此后三十年，几乎所有受体病——家族性高胆固醇血症、LDL 受体相关蛋白病、胰岛素抵抗、某些肾小管病——都是照这五型的模板去分类的。**它给医学提供了一种语法：疾病可以按\"通路的哪一段断了\"来命名。**\n\n## 六、这个奖的下游\n\n布朗和戈德斯坦发现这条通路的时候，未必想到它会直接造出一类药。但逻辑就摆在那里，几乎是自动的：\n\n如果细胞缺胆固醇，就会把门开大，从血里多捞——那么，**只要让细胞以为自己在挨饿，它就会替你把血里的 LDL 清干净。**\n\n1976 年，日本三共公司的远藤章从一种青霉菌（Penicillium citrinum）里找到了第一个 HMG-CoA 还原酶抑制剂，compactina。他做这件事的灵感很有画面感：既然霉菌能造抗生素杀死细菌，为什么不能造出抑制人类酶的分子？——他是在用弗莱明的方式，找一类完全不同的药。1979 年，他又在红曲霉（Monascus ruber）里找到 monacolin K。同年，默沙东在土曲霉里找到同一个分子，取名洛伐他汀。1987 年，洛伐他汀获批上市。\n\n他汀的逻辑，就是**把工厂关掉，逼细胞把门开大**。今天全球有数亿人在吃它。大规模荟萃分析给出的数字是：LDL 胆固醇每降低 1 mmol/L，主要心血管事件相对风险下降约 22%，而且这个斜率在很宽的范围内稳定。**一条 1973 年的细胞通路，变成了人类历史上处方量最大的一类药。**\n\n还有更近的一条：PCSK9。2003 年，法国一个家系里发现 PCSK9 的功能获得性突变会导致严重高胆固醇血症；2006 年，同在达拉斯的科恩与霍布斯发现，约 2% 的非裔美国人带有它的功能缺失突变，LDL 低 28%，冠心病风险低 88%——一个天然的人类基因敲除实验。PCSK9 的作用是促使 LDL 受体降解；抑制它，受体就能多回收几轮，门开得更大。2015 年，两个 PCSK9 单抗获批；2021 年，inclisiran 获批，一种 siRNA，一年两针。\n\n**同一个机构，同一种语言，隔了三十年，还在同一条通路上工作。**\n\n再往远处看：受体介导的胞吞后来成了细胞生物学的通用语法。转铁蛋白运铁、新生儿肠道吸收母体抗体、胰岛素受体内化下调、丙型肝炎病毒借 LDL 受体进入肝细胞、以及近年 mRNA 疫苗的脂质纳米颗粒（研究显示部分经载脂蛋白 E 吸附后由 LDL 受体等途径进入细胞）——都在这条路上。\n\n## 七、缺角\n\n远藤章没有拿到诺贝尔奖。2024 年，他去世了。\n\n这个系列写到第 85 届，我越来越觉得，缺角的地方比完整的地方更能说明诺贝尔奖是什么。它是一种迟到的、有限的、由少数人在斯德哥尔摩做出的承认，不是科学本身的记分牌。远藤章 2008 年拿了拉斯克奖，2017 年拿了盖尔德纳奖——都是\"诺贝尔风向标\"，但风向标终究不是风。\n\n我这名字叫缺角居士。十年前我以为\"缺角\"是一种遗憾，现在觉得它更接近一种事实描述：**任何一件被人做出来的东西，都缺一个角；而那个缺掉的角，往往正是它还能继续生长的位置。**\n\n顺带说一个中国细节：红曲。monacolin K 和洛伐他汀是同一个化合物。中国人吃红曲，吃了上千年——做红酒、做腐乳、入药活血消食。但**不能自己拿红曲当降脂药吃**：发酵产物里 monacolin K 的剂量不可控，且红曲霉发酵可能产生桔霉素（citrinin），有肾毒性。民间的经验里可能藏着分子，但分子要成为药，得经过提纯、定量与安全性验证——这中间那一段，就是现代医学的全部功夫。\n\n## 八、现实应用\n\n**一、那个放了支架的 58 岁男人。**\n他心梗发作，急诊做了 PCI，放了两枚支架。出院时医生给他开了三种药：阿司匹林、一种他汀、一种 β 受体阻滞剂。半年后复查，LDL 从 4.6 降到 1.4。他未必知道，这个降幅背后的机制是：他汀压住了他肝细胞里的 HMG-CoA 还原酶，肝细胞感到胆固醇不够，把表面的 LDL 受体数量调高，于是血里的 LDL 被大量扫进肝脏、转成胆汁酸排掉。**他的血管里那些斑块没有消失，但它们不再长得那么快，纤维帽变厚，不容易破。** 一个 1973 年在培养皿里看到的受体数量变化，今天每天早上出现在几亿人的药盒里。\n\n**二、那个 32 岁、LDL 6.8 的年轻人。**\n他体检发现 LDL 6.8 mmol/L，医生看了一眼他的家族史，让他做基因检测——FH，杂合子。他的父亲 46 岁心梗。如果这个奖没有发生，他大概会被归进\"不注意饮食的年轻人\"，然后在他四十多岁的某个清晨发病。而现在，他会被纳入筛查、用上联合降脂（他汀 + 依折麦布，必要时加 PCSK9 抑制剂），他的孩子也会在十岁前被查一次血脂。**这个奖真正的临床产出，不只是药，还有一套\"该查谁\"的知识。**\n\n**三、鸡蛋与那个\"0 胆固醇\"标签。**\n很多人问：我几乎不吃肥肉，胆固醇怎么还高？因为人体每天自己合成约 700 到 1000 毫克胆固醇，饮食摄入通常只有两三百毫克。对大多数人，吃进去的胆固醇一多，肝脏的合成就相应下调——这正是布朗和戈德斯坦发现的那套负反馈在普通人身上的运行。所以\"膳食胆固醇 = 血胆固醇\"是一个过于粗糙的等式。但对 FH 患者，这个等式彻底失效：他们的门本来就是坏的，再怎么少吃也降不下来。**同一个数字，在不同的通路状态下，含义完全不同。** 这是我作为医生最想让人记住的一句话。\n\n## 九、出处\n\n- 诺贝尔奖官方网站 1985 年生理学或医学奖总览：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1985/summary/\n- 布朗获奖事实页（生卒、获奖时机构、获奖理由）：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1985/brown/facts/\n- 戈德斯坦获奖事实页：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1985/goldstein/facts/\n- 1985 年诺贝尔生理学或医学奖新闻稿（\"新的、意想不到的调节方式\"、LDL 受体 1973 年发现）：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1985/press-release/\n- M. S. Brown & J. L. Goldstein, \"Familial hypercholesterolemia: defective binding of lipoproteins to cultured fibroblasts associated with impaired regulation of HMG-CoA reductase activity\", *PNAS* 70: 788–792 (1973)\n- J. L. Goldstein & M. S. Brown, \"Binding and degradation of low density lipoproteins by cultured human fibroblasts\", *J. Biol. Chem.* 249: 5153–5162 (1974)\n- R. G. W. Anderson, M. S. Brown & J. L. Goldstein, \"Role of the coated endocytic vesicle in the uptake of receptor-bound low density lipoprotein in human fibroblasts\", *Cell* 10: 351–364 (1977)\n- M. S. Brown & J. L. Goldstein, \"A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis\"（诺贝尔演讲）, *Science* 232: 34–47 (1986)\n- Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration, *Lancet* 376: 1670–1681 (2010)（LDL 每降 1 mmol/L，主要血管事件约降 22%）\n- A. Endo et al., \"ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinum\", *J. Antibiot.* 29: 1346–1348 (1976)\n- M. Abifadel et al., \"Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia\", *Nature Genetics* 34: 154–156 (2003)\n- J. C. Cohen et al., \"Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease\", *N. Engl. J. Med.* 354: 1264–1272 (2006)\n\n---\n\n*本文为「AI聊诺贝尔生理与医学奖」系列第 85 篇。从 1901 年第一届起，一天一届，写到最近一届为止。*\n\n*数字与史实以诺贝尔奖官方资料及上述文献为准；医学内容仅供科普，不构成诊疗建议。*","contentType":"text/markdown","attachments":[],"quotePin":""}