{"content":"# AI聊诺贝尔化学奖 | 第90届（1990年）\n\n**获奖者**\n\n伊利亚斯·詹姆斯·科里（Elias James Corey，美国 · 哈佛大学 · 62岁）\n\n**获奖成果：为有机合成装上\"逻辑\"——逆合成分析、合成子概念与计算机辅助合成设计**\n\n## 一、一片叶子的三条腿\n\n一九九〇年十月十七日，瑞典皇家科学院把当年的化学奖给了一位六十二岁的哈佛教授。公告里的理由只有一句话：**\"因为他发展了有机合成的理论与方法学。\"**\n\n这句话在报纸上看着干瘪得像一句免责声明。什么叫\"理论\"？化学不是一门做实验的学问吗？瓶子、冷凝管、通风橱，怎么会需要\"理论\"？\n\n要回答这个问题，得先看一片叶子。\n\n银杏，中国人的老朋友。民间拿银杏叶熬水，治老人咳喘与\"血脉不通\"。一九七〇年代的西德与法国，药厂把这片叶子做成标准化提取物，一年卖到五亿美元上下，成了欧洲老年科门诊里最寻常的一张处方。\n\n但药厂手里攥着的，是一个黑箱。叶子里有几十种成分，究竟哪一个是真正起作用的？如果它真有那么好，为什么不能造得更多、更纯、更便宜？\n\n真正起作用的，后来被认定是银杏内酯 B——一个笼状分子，六个环挤在一起，十一个手性中心，中间还嵌着一个只由碳和氧撑起来的、像微缩脚手架似的骨架。它在自然界的含量低到要从成吨的干叶里一点一点榨出来。\n\n一九九〇年前后，科里在实验室里把它从零造了出来。瑞典人在公告里特意点了这件事，还补了一句不带感情的话：这个天然产物的年销售额，据信在五亿美元。\n\n一片中国的叶子，一个欧洲的产业，一位美国的化学家，最后落进全世界老人手里的药盒。这条链条能在二十世纪走通，靠的不是某一次灵光一闪，而是一套可以被写下来、教出去、甚至交给机器执行的方法。\n\n那套方法，就是这一届诺贝尔化学奖的全部内容。\n\n## 二、搭房子的人，忽然开始拆房子\n\n有机合成的古老定义很朴素：用便宜、简单的原料，造出复杂、昂贵的分子。\n\n听起来像搭积木，做起来却像在雷区里盖楼。碳原子有四只手，可以和另外四个原子牵手；几十个碳连起来，就有天文数字的排列方式。多数排列在能量上根本待不住，或者一碰到空气、水、酸碱，就自己散架。化学家得在千万种可能里，找出那条唯一走得通的路。\n\n二十世纪中叶的合成大师，多半靠直觉。伍德沃德（Robert B. Woodward，1965年诺贝尔化学奖）在纸上画一个分子，脑子里已经能听见键断裂的声音。那种天分像作曲，教不会，抄不走。他留下的奎宁、胆固醇、士的宁，是一串孤峰。\n\n科里做了一件气质完全不同的事：**他把\"造\"倒过来，改成\"拆\"。**\n\n从你想要的分子出发——他管它叫目标分子——然后问一个极其冷静的问题：**这个分子里，哪一根键，如果是最后一步接上的，那么接上它的两块碎片，各自好不好找？**\n\n找到答案，就把分子切成两半；再对每一半问同样的问题；一直切下去，直到切开的东西是市面上买得到的丙酮、苯、丙烯，或者是文献里早有人造过的老化合物。切到那一步，路就通了——把刀口倒过来看，就是从头到尾的合成路线。\n\n这个过程叫**逆合成分析**（retrosynthetic analysis）。\n\n听起来几乎是常识。但常识与体系之间，隔着一段最险的路：哪些键该断，哪些键不该碰，什么时候要先\"乔装\"某个官能团以免它捣乱。科里把这段路一寸一寸修成了规则——策略键的判据，优先切断环系、优先保留骨架、优先借用已知环化反应的顺序，以及两条路都可行时如何比较长短的尺度。\n\n这里有个我格外喜欢的细节：倒推，其实是一种很东方的思维。任何分子都不是\"天生长这样\"的，它是一连串条件的聚合——温度、溶剂、催化剂、时间，缺一样就不成。逆合成要做的，就是把这串条件倒着数一遍：要得到这个果，先要有那个因；要得那个因，先要有更前的因。**缘起法在化学实验室里的一个版本。**\n\n## 三、给碎片起名字\n\n拆下来的东西，不能只是\"一堆碳\"。它们是带着意图的碎片。\n\n科里给了它们一个名字：**合成子**（synthon）。一个合成子不是真实存在的分子，而是合成计划里的一个\"角色\"——比如\"一个能当亲核试剂用的、带两个碳的负离子角色\"。真实世界里没有这种自由离子，但化学家可以找替身来演它：烯醇负离子、格氏试剂、有机锂、二噻烷负离子。\n\n替身与角色之间，他建立了对照表，叫**官能团等价物**。这一手极其要紧。它把有机合成从\"我记得有个反应好像能行\"，变成了\"我需要这个角色，手上这些替身谁最合适\"。\n\n于是，化学开始有语法了。\n\n从前合成一个复杂天然产物，是一篇个人英雄史诗；从科里之后，它变成了一份可以讨论、可以批评、可以由别人接着写的施工图。图纸上有节点、有备选路线，同行可以在你的第五条路线上指手画脚，而不必先重做你前三年的实验。\n\n## 四、交给机器：化学家与计算机的相遇\n\n逆合成的规则是逻辑的，逻辑就能被编码。\n\n一九六〇年代末，科里开始写程序。那个程序叫 **LHASA**（Logic and Heuristics Applied to Synthetic Analysis，逻辑与启发式在合成分析中的应用）。它做的事，今天看简单得可爱：把目标分子画进去，它按规则试断键，生成一棵\"倒推树\"，再按经验规则给每个分支打分，把明显走不通的枝子剪掉，剩下的路线打印出来给化学家看。\n\n这是化学史上第一批\"专家系统\"之一。它比深度学习早了四十年，比 AlphaFold 早了半个多世纪。\n\n但它的意义不在技术指标，而在于它示范了一件事：**一门以\"手艺\"著称的学科，可以把自己的判断力外化出来，写成规则，让机器继承。**\n\n从图论的角度看，逆合成就是在一张分子图上反复删除边，直到子图落进\"可购买集合\"——一个带约束的路径搜索问题。今天所有 AI 逆合成模型，骨架上仍然是科里那棵树。变的只是剪枝的判据：从前是人写的启发式，现在是从上千万条反应数据里学出来的概率。\n\n我常想，这就是跨学科最朴素的样子：不是两个学科握手合影，而是一个学科的思维方式，被搬进另一个学科的机器里跑起来。\n\n## 五、五十个新工具，和一次关于左右手的救赎\n\n再漂亮的路线图，也要有趁手的工具才能落地。\n\n公告里有一句话我记得很清楚：科里发展出\"大约五十种全新的或大幅改良的合成反应与试剂\"，并说\"大概没有别的化学家发展过如此全面而多样的方法库\"。\n\n随手举几件今天每个有机实验室都在用的东西。\n\n**二噻烷与极性反转。** 羰基碳天生\"缺电子\"，喜欢被亲核试剂攻击。可有时候你恰恰需要它反过来——扮演一个\"富电子\"的角色去进攻别人。科里的解法近乎狡黠：把羰基变成 1,3-二噻烷，那个碳就藏到两个硫的庇护下，被锂一激，整个极性翻过来。这个概念叫 **umpolung**，极性反转。它等于在棋盘上加了一条规则：每个子都能走它的反面。\n\n**PCC 与 TBS。** 一个是温和的氧化剂（吡啶氯铬酸盐），能把醇停在山腰——氧化到醛就收手，不再一路滑到羧酸；一个是硅醚保护基，给活泼的羟基戴顶帽子，等它安全通过危险路段再轻轻摘掉。今天做多步合成的人，一天不知要戴几次、摘几次。\n\n**CBS 催化剂。** 这一件最打动我。\n\n手性分子有左右两个镜像版本，像左手和右手——分子式一模一样，生物体却只认其中一只。一九六〇年代，沙利度胺（反应停）给孕妇止吐，一个镜像体镇静，另一个镜像体致畸，上万名婴儿因此出生时带着残缺。那场悲剧成了化学史上最沉重的一课：**\"做出这个分子\"和\"只做出它的左手版\"，完全是两件事。**\n\n一九八七年，科里与两位学生 Bakshi、Shibata 做出了一个只有几十个原子的小环——一种手性噁唑硼烷，后来被叫作 CBS 催化剂。它催化硼烷把酮还原成醇，产物的两个镜像体之比可以做到 99:1 以上。它简单、便宜、可以回收，甚至能用来生产它自己。\n\n一个律师大约会这样描述它的价值：它把\"对映体纯度\"从一场赌运气，变成了可以写进合同、可以验收的技术指标。一个医生则会说：它让很多药，从\"有效但副作用难控\"，变成\"有效且干净\"。\n\n## 六、一百个天然产物，和一次学科气质的更替\n\n公告里还有一句低调得几乎被忽略的话：他本人合成过\"大约一百个重要的天然产物\"。\n\n前列腺素是一九六九年的事。这类分子在体内含量极微、极不稳定，参与生殖、凝血、免疫的精细调控——一九八二年的诺贝尔生理学或医学奖，正是因为发现它们而颁发。科里用一条以\"科里内酯\"为枢纽的路线，把它们从\"针尖上的稀有物\"变成\"可以按克计量的东西\"。此后的白三烯、凝血噁烷、脂氧素，一串同类物接踵而至。还有赤霉素（1978），一类结构复杂的植物激素。\n\n把伍德沃德和他放在一起看，会看到一种气质的更替：前者代表\"艺术直觉的极限\"，后者代表\"艺术的可教性\"。一九八九年，科里与弟子程学民合著的《化学合成的逻辑》（*The Logic of Chemical Synthesis*）出版——一本把\"怎么想出路线\"写成方法论的书，后来成了全世界合成实验室的案头书。\n\n诺贝尔奖奖励的往往是一个\"发现\"。这一次，奖励的是一种\"如何做事\"的秩序。\n\n## 七、现实应用：它怎样走进普通人的一天\n\n**一片眼药水。** 青光眼是老年人失明的主要原因之一，眼压升高，视神经被慢慢\"压\"死。今天一线用药里有一类叫前列腺素类似物，比如拉坦前列素（latanoprost，商品名适利达）：每晚一滴，增加房水外流，把眼压降下来。它的分子骨架，正是科里一九六九年那条合成路线打开的那一类前列腺素——化学家保留了天然物的五元环与两条侧链，只改动几处，让它更稳定、更亲脂、更容易穿透角膜。没有逆合成分析与那套方法学，这类分子只能停留在\"理论上知道它存在\"。今天，它是无数老人床头柜上那个五毫升的小瓶子。\n\n**一片胃药，一条产业链。** 米索前列醇是前列腺素 E1 的类似物，用于预防非甾体抗炎药（阿司匹林、布洛芬那一类）引起的胃溃疡——很多人常年吃止痛药护关节，胃黏膜就是被这类药磨坏的。它同样站在科里的合成路线上。再往上游看一层：CBS 这类手性催化剂，已经在若干手性药物中间体的工业规模生产中被使用。这意味着，你吃下去的那片药里，有一半的分子结构，是被一粒几十个原子的小小环\"挑\"出来的。\n\n**一片银杏叶。** 回到开头。银杏内酯 B 全合成之后，化学家可以轻易得到它的各种衍生物，逐一测试，弄清它究竟靠拮抗血小板活化因子（PAF）起效，还是靠别的通路。一门\"提取\"的技艺，从此有了\"设计\"的可能。\n\n## 八、断，是为了看清\n\n我做过医生，也读佛经。科里这一生做的事，在我眼里有一个很干净的说法：\n\n**他不是在造分子，他是在教人怎么\"看见\"分子。**\n\n一个复杂的天然产物摆在面前，眼睛看到的是混沌。逆合成把它一层层拆开，每一层都问一句\"它是怎么被装起来的\"。拆到最后，混沌变成了因果链。这时候你才真正拥有了它——不是占有，是理解。\n\n所以\"合成\"这件事的深处，从来不是征服自然，是学它的构造法。\n\n一九九〇年那个十月的下午，斯德哥尔摩的电话打到剑桥市。一个六十二岁的人，用三十年时间，把一门靠天分的艺术，变成了一门能被写下来、教出去、甚至交给机器的学问。\n\n他留下的不是一百个分子，是那张图纸的规矩。\n\n**出处**\n\n- 诺贝尔奖官方网站，1990年化学奖新闻稿（瑞典皇家科学院，1990年10月17日）：nobelprize.org/prizes/chemistry/1990/press-release/\n- 诺贝尔奖官方网站，1990年化学奖获奖页面与颁奖演讲：nobelprize.org/prizes/chemistry/1990/\n- E. J. Corey 生平与著作年表（哈佛大学化学与化学生物学系主页；Wikipedia \"Elias James Corey\" 条目，交叉核对）\n- 《大学化学》1991年第6卷第2期《对有机合成理论和方法学的重大贡献——1990年诺贝尔化学奖简介》（中文文献核对）","contentType":"text/markdown","attachments":[],"quotePin":""}